El segundo descenso a la Segunda División Profesional aconteció en la temporada 2005-06. Esta temporada tuvo la particularidad de ser la primera en jugarse según el calendario europeo, equipacion uruguay mundial 2022 por lo que el Apertura se jugó en la segunda mitad del 2005 y el Clausura en el primer semestre del 2006. Tuvieron que descender tres equipos al final del Apertura y otros dos tras el Clausura. Otro de los puntos que caracterizó al ciclo del «Muñeco» al frente de River fue la efectividad ante los «grandes».
